逆转肝硬化！细胞治疗可有效提高患者长期生存率

肝硬化(liver cirrhosis,LC)是一种常见的慢性肝病，我国是全球肝硬化发病率、死亡率最高的国家。数据显示，我国肝硬化患者高达700万人，每年新增的肝癌患者高达46万人。

表现为肝细胞变性坏死、纤维组织弥漫性增生、再生结节形成等，最终使肝脏逐渐变形、变硬。晚期常出现上消化道出血、继发感染、腹水、癌变等并发症。

肝硬化是各种肝脏疾病的晚期阶段，近年其发病率和病死率逐渐升高。肝硬化形成的主要因素包括肝炎病毒、酒精性肝炎、自身免疫性肝病等，这些因素均可导致正常肝细胞坏死和肝星状细胞活化，进而造成肝内细胞外基质过度沉积和肝脏结构破坏。

除肝移植外，目前仍缺乏有效的终末期肝硬化治疗方法，因此在肝硬化早期阶段进行有效抗纤维化治疗显得尤为重要。

近年来，随着再生医学的发展，以干细胞移植为主的肝移植替代治疗已成为最具潜力的肝硬化治疗手段。由于干细胞在体内可通过分化为肝细胞、免疫调节、抗炎、抗纤维化、抗氧化应激和抗凋亡等途径促进肝损伤修复；因此，未来干细胞移植有望成为延长肝硬化患者生存率的有效方法。

2014年，我国中华医学会医学工程学分会干细胞工程学组发布了我国第1个干细胞移植规范化治疗失代偿期肝硬化的专家共识。2021年，华医学会医学工程学分会干细胞工程学组再次发布了《干细胞移植规范化治疗肝硬化失代偿的专家共识（2021）》。

间充质干细胞治疗肝硬化正在成为一种损伤小、并发症少、疗效明显的治疗手段。本文就干细胞的生物学特性及其在治疗肝硬化方面的作用进行综述。

间充质干细胞作用原理

1、旁分泌途径

分泌不同水平的细胞因子相互影响，表现出抗炎症反应的作用，并激活肝脏内的肝干细胞，促进肝细胞再生；

2、降解细胞外基质

通过高表达基质金属蛋白酶，直接降解肝内过量沉积的细胞外基质，减轻肝纤维化；

3、直接分化

在肝脏损伤微环境的影响下定植、增殖，并分化成为肝细胞发挥作用；

4、细胞融合

直接与肝细胞融合，进而启动细胞的增殖过程；

间充质干细胞治疗肝硬化临床进展

●   国内曹葆强、许瑞云等对40例肝硬化门静脉高压症患者的研究表明，自体骨髓间充质干细胞经门静脉回输治疗组患者的肝功能和肝纤维化血清学指标有明显改善且无明显不良反应，证实了间充质干细胞治疗的可行性。

●   王福生等分析了45例慢性乙肝失代偿性肝硬化患者，其中30例患者接受脐带来源间充质干细胞（UC- MSC）经外周静脉输注治疗，15例患者接受生理盐水作为对照组，随访1年后结果显示治疗组腹腔积液明显减少，肝功能显著改善，MELD Na评分明显减少。

●   Terai等报道了9例肝硬化失代偿期患者经外周静脉骨髓间充质干细胞治疗的临床疗效，随访1年后血清白蛋白、总蛋白显著提高，Child-Pugh评分显著减少，并且肝组织活检提示AFP、PCNA（增殖细胞核抗原）显著升高，说明有新的肝细胞生成。

●   郭晓钟等经股动脉肝内自体骨髓间充质干细胞输注治疗肝硬化102例报告，术后复查提示：血浆蛋白改善在各项指标中最显著，其次为凝血功能的改善，可改善肝脏合成蛋白功能，对目前肝硬化腹水的患者具有积极意义。第2个明显改善的指标为纤维蛋白原和凝血酶原时间，同样代表肝脏的合成功能提高。

间充质干细胞治疗方式

间充质肝细胞治疗途径的选择可能会直接影响到移植细胞在肝脏的定植量，进而影响治疗效果，临床上细胞的移植途径主要包括介入方法行肝动脉输注、门静脉输注、直接注入肝内、外周静脉输注、腹膜腔输注等。

间充质干细胞来源

脐带来源的间充质干细胞因其取材方便，无道德伦理争议，可获取的细胞数量多、增殖能力强、免疫调节作用大，分泌细胞生长因子的总量也非常高，便于扩增和传代，同时又没有配型、排异等问题，已成为间充质干细胞的理想来源。

上述多个的研究均提示，间充质干细胞移植治疗在修复、再生损伤的肝细胞中起着良好的治疗作用，且接受治疗的肝硬化患者的临床表现及一般情况好转，肝功能稳步改善，门静脉压力逐渐降低，生存率得到提高，其治疗肝纤维化的疗效是肯定的。

另外，有研究发现间充质干细胞移植能改善患者的生活质量和肝功能，纠正低蛋白血症，降低门静脉压力，减少腹腔积液，且不良反应较少， 具有较高的安全性。

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